吕蒙认为“皖县田地肥沃，如果粮食丰收，他们的兵员就会添增，这样一连几年，曹操的优势就显露出来了，应该早点拿下皖县。”孙权采纳了他的意见，率军沿江而上，进攻皖城。朱光收聚部众据城坚守。孙权问计于诸将，诸将欲修筑土山，添置攻城器具。吕蒙道：“制造攻城设备和堆土成山，须多日才能完工。到那时，敌人城防已经巩固，援兵必定到来，我们将不能夺得皖城。况且我军乘雨多水大而来，如果旷日久留，大水必定渐渐退走，我们回兵的道路会遇到困难，我以为那是很危险的。现在看来，此城不会十分坚固，我三军士气高昂，四面齐攻，很快就可攻克，然后趁大水未退而回军，这才是大获全胜的策略。”孙权采纳了这一建议，吕蒙举荐将军甘宁为升城督，率领精锐士卒，从拂晓发起猛攻。吕蒙擂鼓助威，甘宁身先士卒，吕蒙以精锐紧随登城，仅一顿饭时间，就将城攻破，生擒朱光，俘获数万人。驻守合肥的曹魏大将张辽得知皖城告急，急忙率兵驰援，至夹石一带风闻皖城已失，只好无奈退兵。此战吕蒙功劳最大，孙权重加奖赏，任命他为庐江太守，所俘获的人马也都分给了吕蒙，还特赐他寻阳屯田六百户，官属三十人。

赤壁大战之后，刘备占据荆州，派关羽镇守。孙权屡次索要，刘备拒不归还。建安二十年，孙权派吕蒙率两万兵士去攻取长沙、零陵、桂阳三郡。吕蒙传檄长沙、桂阳，二郡望风归附，惟零陵太守郝普守城不降。刘备闻后，见形势危迫，匆忙从蜀郡赶到公安，令关羽发兵争夺三郡。

孙权当时驻军在陆口，指挥诸军作战。孙权一面派鲁肃率万人屯驻益阳抵抗关羽，一面传递紧急文书给吕蒙，让他放弃零陵，立即回师增援鲁肃。当初吕蒙平定长沙，率兵赶赴零陵，路过酃县时，顺路找到了零陵守将郝普的旧友邓玄之，把他带在军中，想让他诱降郝普。吕蒙得信后，他并未公布，而是连夜招集将领，布置方略，说天亮就要攻城。

布置完毕，他对邓玄之说：“郝子太知道世间存有忠义，也想行忠义之事，但不明白时势。左将军刘备在汉中，被夏侯渊围困住。关羽在南郡，而今我们主上亲自前抵南郡。近来攻破樊城关羽的大本营，解救酃县，关羽已被孙规击败。这些都是近期发生的事，您都亲眼所见。他们现在首尾各处一方，自救都来不及，哪有余力再营救零陵啊！现在我们的士卒精锐，人人都想为国立功，主上正调遣大军，相继上路进发。眼下子太的性命朝夕难保，却苦等毫无希望的救援，就同牛脚印坑中积水里的鱼，还希望用江、汉的水来活命，其毫